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第三节 支气管哮喘（第7页）

静脉给药：氨茶碱加入葡萄糖溶液中，缓慢静脉注射〔注射速度不宜超过０．２ｍｇ／（ｋｇ·ｍｉｎ）〕或静脉滴注，适用于哮喘急性发作且近２４ｈ内未用过茶碱类药物的患者。负荷剂量为４～６ｍｇ／ｋｇ，维持剂量为０．６～０．８ｍｇ／（ｋｇ·ｈ）。由于茶碱的“治疗窗”

窄，易于引起心律失常，血压下降，甚至死亡，故应监测其血药浓度，及时调整浓度和滴速。茶碱有效、安全的血药浓度应在６～１５ｍｇ／Ｌ。影响氨茶碱代谢的因素较多（如发热、妊娠、肝脏疾患、充血性心力衰竭、合用西咪替丁或喹诺酮类、大环内酯类等药物），应引起临床医师们的重视，并酌情调整剂量。

多索茶碱的作用与氨茶碱相同，但不良反应较轻。双羟丙茶碱（喘定）的作用较弱。

３．抗胆碱能药物。迷走神经介导的支气管痉挛是ＣＯＰＤ患者呼吸道阻塞的主要不利因素，胆碱受体与人呼吸道平滑肌功能密切相关。在人呼吸道平滑肌上已发现Ｍ１、Ｍ２和Ｍ３三种胆碱受体亚型，Ｍ１受体使胆碱能神经信号通过副交感神经节；Ｍ２受体位于交感神经节后，对乙酰胆碱能的释放起着负反馈调节作用；Ｍ３受体位于平滑肌及腺体上，介导乙酰胆碱能引起的呼吸道平滑肌收缩及黏液分泌。在人体气道内，噻托溴铵与Ｍ１和Ｍ３胆碱受体具有独特的动力学选择性。噻托溴铵因其与Ｍ１和Ｍ３受体解离极慢，药效时间延长，因此对支气管的扩张可持续２４ｈ以上。吸入抗胆碱能药物，如溴化异丙托品、溴化氧托品和溴化泰乌托品（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍｂｒｏｍｉｄｅ）等，可阻断节后迷走神经传出支，通过降低迷走神经张力而舒张支气管。其扩张支气管的作用比β２受体激动剂弱，起效也较慢，但长期应用不易产生耐药，对老年人的疗效不低于年轻人。噻托溴铵（Ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍｂｒｏｍｉｄｅ）是一种新型选择性抗胆碱能类支气管扩张剂，是目前第一个能每日用药１次的吸入给药的药物，用于治疗ＣＯＰＤ。

本品有气雾剂和雾化溶液两种剂型。经ＰＭＤＩ吸入溴化异丙托品气雾剂，常用剂量为４０～８０μｇ，每日３～４次；经雾化泵吸入溴化异丙托品溶液的常用剂量为５０～１２５μｇ，每日３～４次。

溴化泰乌托品系新近上市的长效抗胆碱能药物，对Ｍ３受体具有选择性抑制作用，噻托溴铵吸收迅速，吸入１０μｇ后５ｍｉｎ即可达血药浓度峰值６ｐｇ／ｍｌ，１ｈ后回复到稳态浓度２ｐｇ／ｍｌ。终末狋１／２为５～６ｄ。ＣＯＰＤ患者吸入本品１８μｇ后５ｍｉｎ，测定血药峰值为１７～１９ｐｇ／ｍｌ，稳态血药谷浓度为３～４ｐｇ／ｍｌ。药物的绝对生物利用度为１９．５％，食物不影响其吸收，血浆蛋白结合率为７２％，分布容积为３２Ｌ／ｋｇ。大约７％的噻托溴铵以原形从尿中排出。持续用药时未观察到药物蓄积现象发生。仅需每日１次吸入给药。

本品与β２受体激动剂联合应用具有协同、互补作用。本品对有吸烟史的老年哮喘患者较为适宜，但对妊娠早期妇女和患有青光眼或前列腺肥大的患者应慎用。

４．白三烯调节剂。白三烯调节剂包括半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和５－脂氧化酶抑制剂，是一类新的治疗哮喘药物。目前在国内应用的主要是半胱氨酰白三烯受体拮抗剂。

作用机理：半胱氨酰白三烯受体拮抗剂通过对气道平滑肌和其他细胞表面白三烯（ＣｙｓＬＴ１）受体的拮抗，抑制肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放出的半胱氨酰白三烯的致喘和致炎作用，产生轻度支气管舒张和减轻变应原、运动和ＳＯ２诱发的支气管痉挛等作用，并具有一定程度的抗炎作用。

在哮喘治疗中的地位：本品可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘的恶化。但其作用不如吸入型糖皮质激素，也不能取代糖皮质激素。作为联合治疗中的一种药物，本品可减少中至重度哮喘患者吸入糖皮质激素的剂量，并可提高吸入糖皮质激素治疗的临床疗效。本品服用方便，尤适用于阿司匹林过敏性哮喘患者的治疗。用法与剂量：口服给药，扎鲁司特２０ｍｇ，每日２次；孟鲁司特１０ｍｇ，每日１次。

５．其他治疗哮喘药物

（１）色甘酸钠和奈多罗米钠（ｎｅｄｏｃｒｏｍｉｌｓｏｄｉｕｍ）：色甘酸钠和奈多罗米钠是一种非皮质激素类抗炎药，可抑制ＩｇＥ介导的肥大细胞等炎症细胞中炎性递质的释放，并可选择性抑制巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞等炎性递质的释放。这类药物适用于轻度持续哮喘的长期治疗，可预防变应原、运动、干冷空气和ＳＯ２等诱发的气道阻塞，可减轻哮喘症状和病情加重。吸入这类药物后的不良反应很少。

（２）抗组胺药物：口服第二代抗组胺药物（Ｈ１受体拮抗剂）如酮替芬、氯雷他定、阿司咪唑、氮司丁、特非那丁等具有抗变态反应作用，其在支气管哮喘治疗中的作用较弱。可用于伴有过敏性鼻炎的哮喘患者的治疗。这类药物的不良反应主要是嗜睡。阿司咪唑和特非那丁可引起严重的心血管不良反应，应避免使用。

（３）其他口服抗变态反应药物：如曲尼司特（ｔｒａｎｉｌａｓｔ）、瑞吡司特（ｒｅｐｉｒｉｎａｓｔ）等可应用于轻至中度哮喘的治疗。主要不良反应是嗜睡。

（４）可能减少口服激素剂量的药物：包括口服免疫调节剂（甲氨蝶呤、环孢素、金制剂等）、某些大环内酯类抗生素和静脉应用免疫球蛋白等。其疗效尚待进一步研究。

（５）变应原特异性免疫疗法（ＳＩＴ）：该疗法通过皮下或舌下给予常见吸入变应原提取液（如螨、猫毛、豚草等），可减轻哮喘症状和气道高反应性。但对其远期疗效和安全性尚待进一步研究与评价。变应原制备的标准化工作也有待加强。哮喘患者应用此疗法期间必须在严格的环境控制和每日规律吸入糖皮质激素的前提下进行。

（二）治疗要点

１．药物不良反应及预防措施。吸入糖皮质激素后口咽部局部的不良反应包括声音嘶哑、咽部不适和念珠菌感染。吸药后及时用清水含漱口咽部、选用干粉吸入剂或加用储雾罐可减少上述不良反应。吸入糖皮质激素后的全身不良反应的大小与药物剂量、药物的生物利用度、在肠道的吸收、肝脏首过代谢率及全身吸收药物的半衰期等因素有关。目前上市的药物中丙酸替卡松和布地奈德的全身不良反应较少。对于糖皮质激素依赖型哮喘，可采用每日或隔日清晨顿服给药的方式，以减少外源性激素对脑垂体—肾上腺轴的抑制作用。泼尼松的维持剂量最好≤１０ｍｇ／ｄ。

对于伴有结核病、寄生感染、骨质疏松、青光眼、糖尿病、严重忧郁或消化性溃疡的哮喘患者全身给予糖皮质激素治疗时应慎重，并应密切随访。地塞米松抗炎作用较强，但由于血浆和组织中半衰期长，对脑垂体—肾上腺轴的抑制时间长，故应尽量避免使用或不较长时间使用。

沙美特罗过量的体征与症状为震颤、头痛和心动过速。首选的解毒药为心脏选择性的β阻滞剂，此药对于有支气管痉挛史的患者应慎用。如因β激动剂成分的过量而必须停止本品治疗，则应考虑提供适宜的皮质激素替代治疗。另外，会发生低血钾症，应考虑补钾治疗。急性吸入丙酸氟替卡松超过推荐剂量时会导致暂时性ＨＰＡ轴抑制。由于肾上腺功能通常于数日内恢复，无需紧急处理。

然而如果长期持续用量超过推荐剂量，则会导致一定程度的明显的肾上腺功能抑制。非常罕见长期（几个月或几年）用量超过推荐剂量的儿童出现急性肾上腺功能恶化的报道。观察到的主要症状是低血糖伴随意识降低和（或）抽搐。引发急性肾上腺功能恶化的潜在可能包括创伤、外科手术、感染或任何快速降低丙酸氟替卡松吸入量的情况。不推荐患者使用本药超过推荐剂量。

患者由医生定期再评估，并将药量逐渐调整至能有效控制症状的最小维持剂量。长期、大量单一应用β２受体激动剂可造成细胞膜β２受体的向下调节，表现为临床耐药现象，故应予避免。

白三烯调节剂不良反应：虽然有文献报道接受这类药物治疗的患者可出现Ｃｈｕｒｇ－Ｓｔｒａｕｓｓ综合征，但其与白三烯调节剂的因果关系尚未肯定，可能与全身应用糖皮质激素剂量的减少有关。５－脂氧化酶抑制剂可能引起肝脏损害，需监测肝功能。

２．注意事项。妊娠期间哮喘患者应给与充分控制。妊娠期间很好地控制哮喘对孕妇及其胎儿的健康都很重要。多项研究提示，哮喘使妊娠妇女的胎儿围生期死亡率、先兆子痫、早产和婴儿低出生体重的危险升高。哮喘加重与危险性升高相关，而哮喘控制良好与危险性下降。大约３０％的轻度哮喘妇女在妊娠期间哮喘加重，另一方面，２３％中或重度哮喘妇女妊娠期间哮喘最初有所改善。证据提示，患哮喘的妊娠妇女使用药物控制哮喘比有哮喘症状和哮喘加重更安全。哮喘妊娠妇女应尽量避免暴露于过敏原，积极治疗能加重哮喘的疾病，如过敏性鼻炎、鼻窦炎和胃食管反流。哮喘妊娠妇女使用药物的建议如下。

沙丁胺醇，属短效吸入药物，是控制哮喘症状的快速缓解药物。患有哮喘的妊娠妇女应该随身携带这种药物。对于有持续哮喘的妇女，吸入糖皮质激素是控制基础炎症的首选药物。对于单纯吸入小剂量糖皮质激素不能很好控制其持续性哮喘的妇女，建议增加药物剂量或加用长效β２受体激动剂。重症哮喘的治疗可能需要口服糖皮质激素。有关妊娠期间口服糖皮质激素安全性的数据是相互矛盾的，但是重症未被控制的哮喘对孕妇和胎儿的危险已经明确。

由于大约２／３妊娠妇女的哮喘病程发生改变，所以建议每月评估哮喘病史和肺功能。第一次评估时建议采用肺量测定法。对于门诊患者的常规随访监测，首选肺量测定法，但一般也可以使用峰速仪测定呼气峰流速（ＰＥＦ）。应该教导患者注意胎儿活动。

对于哮喘控制不理想和中重度哮喘患者，可以考虑在３２周时开始连续超声监测。重症哮喘发作恢复后进行超声检查也是有帮助的。识别和控制或避免过敏原和刺激物，尤其是吸烟这些使哮喘加重的因素，可以改善妊娠妇女的健康，减少所需药物。

药物的阶梯治疗方法：为了达到和维持哮喘控制，根据患者哮喘的严重性，按需增加用药剂量和用药次数；情况允许时，逐渐减少用药剂量和用药次数。

３．联合用药指征。近年来推荐联合吸入糖皮质激素和长效β２受体激动剂治疗哮喘。这两者具有协同的抗炎和平喘作用，可获得相当于（或优于）应用加倍剂量吸入型糖皮质激素时的疗效，并可增加患者的依从性、减少较大剂量糖皮质激素引起的不良反应，尤适合中—重度持续哮喘患者的长期治疗。激素疗效不好表明患者有相应原因，不应再加大吸入量或增加口服激素，而应加用孟鲁司特；另一部分患者，在激素治疗后虽然ＦＥＶ１很好，但生活质量仍不好，这种患者应加用孟鲁司特，以提高生活质量（５０％～８０％患者合并运动诱发的支气管痉挛）。

特殊类型哮喘，如运动性哮喘和阿司匹林哮喘，孟鲁司特治疗这类哮喘疗效肯定。合并鼻炎、细胞病毒感染、过敏原刺激和其他明显有白三烯参与作用的哮喘，也可以考虑加用孟鲁司特。

４．个人用药体会。单药治疗时首选吸入肾上腺皮质激素。

吸入肾上腺皮质激素不仅可有效改善气道功能、减轻症状、减少复发次数，还能预防引起不可逆气道阻塞的气道重建。吸入肾上腺皮质激素改善气道功能比ＬＴＲＡ有效，并且在能有效控制哮喘的小剂量范围内，不良反应轻微。单用吸入小至中剂量肾上腺皮质激素不能控制病情时，联合应用ＬＴＲＡ可有效改善气道功能，减少复发，并可减少吸入肾上腺皮质激素的剂量。

（三）临床缓解期的治疗

根据哮喘控制水平选则治疗方案（表２－１０，表２－１１），对以往未经规范治疗的初诊哮喘患者可选择第２级治疗方案，若哮喘病情较重，应直接选择第３级治疗方案。如果使用的该治疗方案不能够使哮喘得到控制，治疗方案应该升级治疗直至达到哮喘控制。当哮喘控制并维持至少３个月后，治疗方案可考虑降级。

表２－１０　控制水平分级

完全控制（满足